用于擠出式3D生物打印的生物材料墨水：性質(zhì)、分類、改性與選擇

作者：Xiaorui Li1,2†, Fuyin Zheng1,2†*, Xudong Wang1, Xuezheng Geng1, Shudong Zhao1,2, Hui Liu1, Dandan Dou1, Yubing Leng1, Lizhen Wang1,2*, Yubo Fan1,2*

機(jī)構(gòu)：1 北京航空航天大學(xué)，北京市生物醫(yī)學(xué)工程高精尖創(chuàng)新中心
2 生物力學(xué)與力生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

文章亮點(diǎn)
本文系統(tǒng)總結(jié)了擠出式生物材料墨水的特性和最新發(fā)展，包括生物相容性、可降解性、機(jī)械強(qiáng)度、可打印性、固化成型性、分子滲透性和仿生生物活性，為研究人員提供全面參考。我們還闡述了可擠出生物材料墨水的挑戰(zhàn)和前景，并介紹了基于不同擠出策略的優(yōu)選策略，特別是多材料和多噴嘴擠出式生物打印技術(shù)。

依據(jù)功能對(duì)生物材料墨水進(jìn)行分類，涵蓋天然衍生和合成聚合物及其混合物，詳細(xì)介紹了生物活性材料（如器官衍生dECM、商業(yè)化dECMs、膠原蛋白等）、機(jī)械支撐材料（如海藻酸鹽、結(jié)冷膠等）和流變添加劑（如納米粘土等）。

討論了根據(jù)功能需求對(duì)生物材料墨水改性的關(guān)鍵方法，包括生物改性、化學(xué)改性和預(yù)凝膠形成，以實(shí)現(xiàn)生物相容性、機(jī)械性能和可打印性之間的平衡。

闡述了不同擠出式生物打印策略下的生物材料墨水選擇原則，如單噴嘴、同軸和多噴嘴生物打印，為實(shí)際應(yīng)用提供指導(dǎo)。

闡述了可擠出生物材料墨水在體外組織模型生物打印領(lǐng)域面臨的當(dāng)前挑戰(zhàn)和前景。

研究背景
擠出式三維生物打印技術(shù)因其低成本、設(shè)備簡(jiǎn)單、生物材料通用性等優(yōu)勢(shì)，被廣泛應(yīng)用于體外仿生功能組織和器官的構(gòu)建。生物材料墨水在其中扮演關(guān)鍵角色，它與活細(xì)胞結(jié)合，決定了打印結(jié)構(gòu)的形狀和功能。然而，選擇合適的生物材料墨水以模擬細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）并平衡生物相容性、機(jī)械性能和可打印性仍是一大挑戰(zhàn)。本文旨在系統(tǒng)性地回顧擠出式生物材料墨水的性能、分類、改性和選擇策略，以填補(bǔ)該領(lǐng)域的研究空白。

研究進(jìn)展

1.生物材料墨水性能
生物相容性是首要性能，要求墨水在宿主體內(nèi)安全使用，避免免疫排斥或毒性?？山到庑源_保墨水與細(xì)胞增殖和新ECM補(bǔ)充速率匹配，維持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。機(jī)械強(qiáng)度需適中以維持打印結(jié)構(gòu)穩(wěn)定?？纱蛴⌒砸蕾囉诜桥ｎD流體性質(zhì)，粘度大于30 mPa·s的墨水適合擠出式生物打印。固化成型性涉及水凝膠形成或材料固化，交聯(lián)方法多樣。分子滲透性允許營(yíng)養(yǎng)和廢物傳輸，影響細(xì)胞存活。仿生生物活性則通過(guò)模擬ECM促進(jìn)細(xì)胞活性和功能。

2.生物材料墨水分類
依據(jù)功能分為生物活性材料、機(jī)械支撐材料和流變添加劑。生物活性材料如dECM保留ECM活性組分，商業(yè)化dECMs含多種蛋白和生長(zhǎng)因子。膠原蛋白、明膠及其衍生物（如GelMA）和纖維蛋白等天然衍生材料廣泛用于生物打印。機(jī)械支撐材料如海藻酸鹽、結(jié)冷膠等雖生物活性低，但提供必要機(jī)械支撐。流變添加劑如納米粘土改善墨水流變性能，提升打印保真度。

3.生物材料墨水改性
通過(guò)生物改性（如肽修飾）、化學(xué)改性（如甲基丙烯?；┖皖A(yù)凝膠形成等方法優(yōu)化墨水性能。例如，GelMA經(jīng)光聚合后形成穩(wěn)定共價(jià)交聯(lián)，改善機(jī)械性能。預(yù)凝膠形成通過(guò)部分交聯(lián)提高墨水粘彈性，增強(qiáng)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。

4.生物材料墨水選擇
基于不同擠出式生物打印策略選擇合適墨水。單噴嘴生物打印需墨水具備自支撐能力或與支持浴兼容。同軸生物打印要求殼層墨水快速固化以維持中空結(jié)構(gòu)。多噴嘴生物打印則需考慮材料間相互作用和整體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。

圖1. 擠出式生物材料墨水的定義。

圖2. 擠出式生物材料墨水的性能。

示意圖1.本系統(tǒng)綜述總結(jié)了擠出式3D生物打印的生物材料墨水及其基本特性、功能分類、選擇原則和生物模擬挑戰(zhàn)。

圖3. 擠出式打印中的常見交聯(lián)方法及原理。（a）溫度依賴性交聯(lián)；（b）光交聯(lián)；（c）試劑AB交聯(lián)；（d）自組裝聚合；（e）組合型；（f-j）不同交聯(lián)方法的示例。（f）不同溫度下打印dECM（改編自參考文獻(xiàn)23，經(jīng)授權(quán)許可）；（g）打印前、中、后的光交聯(lián)效果，（改編自參考文獻(xiàn)24，經(jīng)授權(quán)許可）；（h）使用CaCl₂交聯(lián)打印海藻酸鹽（改編自參考文獻(xiàn)25，經(jīng)授權(quán)許可）；（i）使用納米粘土的自支撐打印，（改編自參考文獻(xiàn)26，經(jīng)授權(quán)許可）；（j）使用CaCl₂交聯(lián)和光交聯(lián)打印海藻酸鹽/GelMA/PEGOA，經(jīng)（改編自參考文獻(xiàn)27，經(jīng)授權(quán)許可）。

圖4：用于擠出式生物打印的熱塑性聚合物。（a）細(xì)胞負(fù)載水凝膠與支架絲同時(shí)打印。（b）細(xì)胞負(fù)載水凝膠注入支架孔中。（c）細(xì)胞負(fù)載水凝膠與聚合物有機(jī)溶液混合。（d）熱塑性聚合物以微球形式添加到細(xì)胞負(fù)載水凝膠中。

圖5：生物材料墨水的改性。

圖6. 針對(duì)特定生物打印策略選擇生物材料墨水；(a) 單噴嘴擠出式生物打??；(b) 同軸噴嘴擠出式生物打??；(c) 多噴嘴擠出式生物打印。

圖7.擠出式生物材料墨水的未來(lái)發(fā)展方向。

未來(lái)方向
擠出式生物打印技術(shù)已成功用于構(gòu)建多種體外組織和器官模型，應(yīng)用于藥物篩選、組織工程和再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。但仍存在一些不足和缺陷，需要不斷改進(jìn)，尤其是生物材料墨水，這是最重要的限制因素。生物材料墨水包含各種具有不同特性和功能的可打印生物材料。然而，它們的粘彈性和凝膠交聯(lián)機(jī)制主要影響理想設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)的打印性能。通常，通過(guò)不同的打印策略可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)異的打印適性和高形狀保真度。然而，生物活性和機(jī)械性能受生物材料墨水本身的限制。因此，未來(lái)應(yīng)開發(fā)兼具良好生物活性和合適機(jī)械性能的可擠出生物材料墨水，以滿足器官特異性、組織彈性和結(jié)構(gòu)微孔性等要求。

未來(lái)應(yīng)開發(fā)具有組織特異性的生物材料墨水，如結(jié)合特定生長(zhǎng)因子的dECM。需研究具備高彈性、低脆性的聚合物以模擬軟組織。應(yīng)探索具備快速降解特性的材料，形成微孔結(jié)構(gòu)促進(jìn)細(xì)胞粘附和血管化。此外，多材料復(fù)合和多噴嘴生物打印技術(shù)的發(fā)展將推動(dòng)更復(fù)雜組織構(gòu)建的實(shí)現(xiàn)。

通訊作者

鄭付印 教授
北京航空航天大學(xué)、生物力學(xué)與力生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院和北京市生物醫(yī)學(xué)工程高精尖創(chuàng)新中心副教授，博士生導(dǎo)師，北京科技新星，江蘇省“優(yōu)博”，北航“青拔”。曾依次為東南大學(xué)和中國(guó)航天員中心聯(lián)培博士，美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校訪問(wèn)學(xué)者，麻省理工學(xué)院博士后和新加坡南洋理工大學(xué)Research Fellow。重點(diǎn)圍繞在地基和面向空間應(yīng)用的人體類器官和器官芯片，3D和4D生物打印，仿生結(jié)構(gòu)色功能材料和航天醫(yī)學(xué)工程等領(lǐng)域進(jìn)行深入的研究，并建立了仿生類器官和器官芯片實(shí)驗(yàn)室(Bioinspired Organoids & Organ-on-a-Chip，BOOC Lab)。 擔(dān)任中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)類器官和器官芯片分會(huì)委員，中國(guó)創(chuàng)新型醫(yī)院學(xué)會(huì)醫(yī)工轉(zhuǎn)化與健康產(chǎn)業(yè)融合專業(yè)委員會(huì)委員，中國(guó)生物材料學(xué)會(huì)材料生物力學(xué)分會(huì)委員，中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分會(huì)委員會(huì)委員等五個(gè)分會(huì)委員。

王麗珍 教授
北京航空航天大學(xué)、生物力學(xué)與力生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

2012年于北京航空航天大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程專業(yè)獲得博士學(xué)位并留校任教，2016-2018為美國(guó)密歇根大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系訪問(wèn)教授。主要從事?lián)p傷防護(hù)康復(fù)生物力學(xué)、醫(yī)療器械與防護(hù)裝備設(shè)計(jì)，發(fā)表國(guó)際期刊論文百余篇，授權(quán)發(fā)明專利40余項(xiàng)并推廣應(yīng)用。

樊瑜波 教授
北京航空航天大學(xué)、生物力學(xué)與力生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

主要從事生物醫(yī)學(xué)工程、生物力學(xué)研究?，F(xiàn)任北京航空航天大學(xué)生物工程系系主任，教授、博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任世界生物力學(xué)理事會(huì)理事，全國(guó)生物力學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)常務(wù)理事，中國(guó)力學(xué)學(xué)會(huì)理事，教育部“生物力學(xué)與組織工程”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室學(xué)術(shù)委員會(huì)副主任，四川生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)，四川力學(xué)學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)，《生物醫(yī)學(xué)工程雜志》副主編，《中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)報(bào)》、《航天醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)工程》、《計(jì)算力學(xué)學(xué)報(bào)》、《生物物理學(xué)報(bào)》、《醫(yī)用生物力學(xué)》、《四川大學(xué)學(xué)報(bào)（工程版）》編委，國(guó)家自然科學(xué)基金數(shù)理學(xué)部評(píng)審專家。主要研究方向: 1.生物力學(xué)及力生物學(xué)；2.醫(yī)療器械；3.康復(fù)工程；4.航空航天醫(yī)學(xué)工程；5.醫(yī)學(xué)工程管理

文章鏈接：

https://doi.org/10.18063/ijb.v9i2.649