上海大學(xué)蘇佳燦、井瑩瑩、上交大新華醫(yī)院王建華《AHM》類器官血管化策略與應(yīng)用

來源：EFL生物3D打印與生物制造

類器官作為模擬天然組織結(jié)構(gòu)與功能的三維模型，在疾病建模、藥物篩選及再生醫(yī)學(xué)中應(yīng)用廣泛，但其缺乏可灌注血管網(wǎng)絡(luò)的問題制約了自身成熟與臨床轉(zhuǎn)化潛力。上海大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院蘇佳燦教授、井瑩瑩教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院王建華主任醫(yī)師綜述了類器官血管化領(lǐng)域的研究進(jìn)展，探討了當(dāng)前血管生成與血管發(fā)生的生物學(xué)機(jī)制、構(gòu)建策略及生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，分析了體內(nèi)外血管化方法的優(yōu)勢與局限，并對生物打印、基因編輯等新興技術(shù)在提升血管化及功能整合方面的作用進(jìn)行了討論，提出類器官血管化在模擬人類疾病及開發(fā)治療策略中具有重要潛力且為轉(zhuǎn)化研究進(jìn)步做出貢獻(xiàn)的觀點(diǎn)，相關(guān)工作以“Organoid Vascularization Strategies and Applications”為題發(fā)表在《Advanced Healthcare Materials》上。

研究內(nèi)容
1. 血管化類器官的策略、組成與應(yīng)用示意圖，展示了血管化類器官的體內(nèi)外構(gòu)建策略、關(guān)鍵組成成分及應(yīng)用場景。體內(nèi)策略包括宿主整合和異位預(yù)血管化，體外策略涵蓋自血管化、互聯(lián)類器官和封裝類器官；組成涉及細(xì)胞來源、ECM成分和仿生刺激；應(yīng)用涉及疾病建模、藥物篩選等多個(gè)領(lǐng)域。

圖1. 血管化類器官的策略、組成部分和應(yīng)用示意圖。  

2. 內(nèi)皮細(xì)胞的器官特異性異質(zhì)性示意圖，研究了不同器官內(nèi)皮細(xì)胞的特異性功能及標(biāo)記物。心臟內(nèi)皮細(xì)胞（CECs）表達(dá)Slc28a2等標(biāo)記物調(diào)節(jié)血流，腦內(nèi)皮細(xì)胞（BBB ECs）通過緊密連接蛋白維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSECs）以 fenestrations 實(shí)現(xiàn)大分子過濾等，各器官內(nèi)皮細(xì)胞功能各異。

圖2. 內(nèi)皮細(xì)胞的器官特異性異質(zhì)性示意圖。  

3. 主要血管細(xì)胞的譜系示意圖，通過梳理發(fā)育路徑的方法，研究了血管細(xì)胞從起源到分化的譜系過程。結(jié)果表明，中胚層來源的血島分化為內(nèi)皮祖細(xì)胞，進(jìn)而形成內(nèi)皮細(xì)胞；血管祖細(xì)胞發(fā)育為平滑肌祖細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞；神經(jīng)嵴衍生的間充質(zhì)細(xì)胞生成成纖維細(xì)胞和周細(xì)胞，各細(xì)胞譜系明確且受特定信號調(diào)控。

圖3. 主要血管細(xì)胞的譜系示意圖。  

4. 血管發(fā)生和血管生成示意圖，通過分類闡述的方法，研究了血管形成的不同機(jī)制。結(jié)果表明，血管發(fā)生包括胚胎和成人階段，前者由血島形成原始血管網(wǎng)絡(luò)，后者依賴祖細(xì)胞遷移；血管生成包含出芽、套入式等多種模式，如出芽血管生成由 tip 細(xì)胞引導(dǎo)，套入式依賴血流剪切應(yīng)力，各機(jī)制在不同生理病理?xiàng)l件下發(fā)揮作用。

圖4. 血管發(fā)生和血管生成示意圖。  

5. 血管化類器官構(gòu)建的空間設(shè)計(jì)策略成功案例表，通過列舉不同尺度案例的方法，研究了微、中、宏尺度下的空間設(shè)計(jì)策略。結(jié)果表明，微尺度（≤500 μm）通過細(xì)胞密度、VEGF 梯度和基質(zhì)硬度調(diào)控自組織；中尺度（500 μm - 1 mm）利用 PLGA/明膠微球?qū)崿F(xiàn)模塊化組裝；宏尺度（>1 cm）借助 3D 生物打印和犧牲生物墨水構(gòu)建結(jié)構(gòu)，各尺度策略對應(yīng)不同參數(shù)和應(yīng)用。

圖5. 血管化類器官構(gòu)建的空間設(shè)計(jì)策略成功案例表。  

6. 血管化類器官的生物信號策略表，通過歸納總結(jié)的方法，研究了多種生物信號機(jī)制在血管化中的作用。結(jié)果表明，血管生成依賴 VEGF-A 等信號促進(jìn)內(nèi)皮發(fā)芽，血管化借助 CXCL12/SDF - 1 招募祖細(xì)胞，剪切應(yīng)力通過 Notch - DLL4 等穩(wěn)定管腔，各機(jī)制有其關(guān)鍵分子、最佳參數(shù)及血管指標(biāo)。

圖6. 血管化類器官的生物信號策略表。  

7. 血管化類器官在疾病建模中的應(yīng)用示意圖，通過實(shí)例分析的方法，研究了其在多種疾病建模中的應(yīng)用。結(jié)果表明，在糖尿病并發(fā)癥中模擬血管病變，神經(jīng)血管疾病中復(fù)制缺血表型，癌癥中研究腫瘤 - 血管相互作用，皮膚疾病中再現(xiàn)病理血管生成，為疾病機(jī)制研究提供了有效模型。

圖7. 血管化類器官在疾病建模中的應(yīng)用示意圖。  

8. 血管化類器官在再生醫(yī)學(xué)和組織工程中的應(yīng)用示意圖，通過案例展示的方法，研究了其在移植和組織工程中的應(yīng)用。結(jié)果表明，腎臟類器官通過基因誘導(dǎo)內(nèi)皮 niche 實(shí)現(xiàn)血管化并與宿主循環(huán)吻合；心臟類器官經(jīng) 3D 打印構(gòu)建血管網(wǎng)絡(luò)，移植后改善心功能；骨類器官結(jié)合 VEGF 負(fù)載外泌體促進(jìn)血管和骨形成，各應(yīng)用展現(xiàn)了良好的再生潛力。

圖8. 血管化類器官在再生醫(yī)學(xué)和組織工程中的應(yīng)用示意圖。  

9. 生物材料工程的進(jìn)展示意圖，通過分類說明的方法，研究了生物材料在血管化中的進(jìn)展。結(jié)果表明，水凝膠支架包括天然、合成及 hybrid 類型，生物打印技術(shù)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)構(gòu)建，生長因子梯度調(diào)控細(xì)胞行為，共培養(yǎng)和動態(tài)培養(yǎng)系統(tǒng)優(yōu)化微環(huán)境，各材料和技術(shù)推動血管化類器官發(fā)展。

圖9. 生物材料工程的進(jìn)展示意圖。  

10. 人工智能指導(dǎo)的血管化策略優(yōu)化示意圖，通過闡述應(yīng)用場景的方法，研究了人工智能在血管化中的作用。結(jié)果表明，AI 整合多組學(xué)數(shù)據(jù)和培養(yǎng)參數(shù)，預(yù)測最佳水凝膠硬度、VEGF 梯度等；優(yōu)化 3D 打印參數(shù)和微流控剪切應(yīng)力，提升血管網(wǎng)絡(luò)成熟度和功能，為血管化策略提供了高效優(yōu)化工具。

圖10. 人工智能指導(dǎo)的血管化策略優(yōu)化示意圖。

研究結(jié)論
本研究聚焦于類器官血管化領(lǐng)域，系統(tǒng)綜述了其生物學(xué)機(jī)制、構(gòu)建策略及 生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。研究表明，血管化類器官在模擬組織特異性血管相互作用、疾病建模和藥物篩選等方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。體內(nèi)外血管化策略各有特點(diǎn)，新興的生物打印和基因編輯技術(shù)為提升血管化效率和功能整合提供了新思路。盡管當(dāng)前在器官特異性內(nèi)皮異質(zhì)性、機(jī)械信號整合及規(guī)模化構(gòu)建等方面仍存在挑戰(zhàn)，但隨著生物材料工程和人工智能技術(shù)的發(fā)展，類器官血管化在再生醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)治療中的應(yīng)用前景廣闊，有望為人類疾病建模和治療策略開發(fā)提供關(guān)鍵支持。

文章來源：
https://doi.org/10.1002/adhm.202500301