上海大學蘇佳燦、井瑩瑩、上交大新華醫(yī)院王建華《AHM》類器官血管化策略與應用

來源：EFL生物3D打印與生物制造

類器官作為模擬天然組織結構與功能的三維模型，在疾病建模、藥物篩選及再生醫(yī)學中應用廣泛，但其缺乏可灌注血管網(wǎng)絡的問題制約了自身成熟與臨床轉化潛力。上海大學轉化醫(yī)學研究院蘇佳燦教授、井瑩瑩教授團隊聯(lián)合上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院王建華主任醫(yī)師綜述了類器官血管化領域的研究進展，探討了當前血管生成與血管發(fā)生的生物學機制、構建策略及生物醫(yī)學應用，分析了體內(nèi)外血管化方法的優(yōu)勢與局限，并對生物打印、基因編輯等新興技術在提升血管化及功能整合方面的作用進行了討論，提出類器官血管化在模擬人類疾病及開發(fā)治療策略中具有重要潛力且為轉化研究進步做出貢獻的觀點，相關工作以“Organoid Vascularization Strategies and Applications”為題發(fā)表在《Advanced Healthcare Materials》上。

研究內(nèi)容
1. 血管化類器官的策略、組成與應用示意圖，展示了血管化類器官的體內(nèi)外構建策略、關鍵組成成分及應用場景。體內(nèi)策略包括宿主整合和異位預血管化，體外策略涵蓋自血管化、互聯(lián)類器官和封裝類器官；組成涉及細胞來源、ECM成分和仿生刺激；應用涉及疾病建模、藥物篩選等多個領域。

圖1. 血管化類器官的策略、組成部分和應用示意圖。  

2. 內(nèi)皮細胞的器官特異性異質(zhì)性示意圖，研究了不同器官內(nèi)皮細胞的特異性功能及標記物。心臟內(nèi)皮細胞（CECs）表達Slc28a2等標記物調(diào)節(jié)血流，腦內(nèi)皮細胞（BBB ECs）通過緊密連接蛋白維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，肝竇內(nèi)皮細胞（LSECs）以 fenestrations 實現(xiàn)大分子過濾等，各器官內(nèi)皮細胞功能各異。

圖2. 內(nèi)皮細胞的器官特異性異質(zhì)性示意圖。  

3. 主要血管細胞的譜系示意圖，通過梳理發(fā)育路徑的方法，研究了血管細胞從起源到分化的譜系過程。結果表明，中胚層來源的血島分化為內(nèi)皮祖細胞，進而形成內(nèi)皮細胞；血管祖細胞發(fā)育為平滑肌祖細胞及平滑肌細胞；神經(jīng)嵴衍生的間充質(zhì)細胞生成成纖維細胞和周細胞，各細胞譜系明確且受特定信號調(diào)控。

圖3. 主要血管細胞的譜系示意圖。  

4. 血管發(fā)生和血管生成示意圖，通過分類闡述的方法，研究了血管形成的不同機制。結果表明，血管發(fā)生包括胚胎和成人階段，前者由血島形成原始血管網(wǎng)絡，后者依賴祖細胞遷移；血管生成包含出芽、套入式等多種模式，如出芽血管生成由 tip 細胞引導，套入式依賴血流剪切應力，各機制在不同生理病理條件下發(fā)揮作用。

圖4. 血管發(fā)生和血管生成示意圖。  

5. 血管化類器官構建的空間設計策略成功案例表，通過列舉不同尺度案例的方法，研究了微、中、宏尺度下的空間設計策略。結果表明，微尺度（≤500 μm）通過細胞密度、VEGF 梯度和基質(zhì)硬度調(diào)控自組織；中尺度（500 μm - 1 mm）利用 PLGA/明膠微球?qū)崿F(xiàn)模塊化組裝；宏尺度（>1 cm）借助 3D 生物打印和犧牲生物墨水構建結構，各尺度策略對應不同參數(shù)和應用。

圖5. 血管化類器官構建的空間設計策略成功案例表。  

6. 血管化類器官的生物信號策略表，通過歸納總結的方法，研究了多種生物信號機制在血管化中的作用。結果表明，血管生成依賴 VEGF-A 等信號促進內(nèi)皮發(fā)芽，血管化借助 CXCL12/SDF - 1 招募祖細胞，剪切應力通過 Notch - DLL4 等穩(wěn)定管腔，各機制有其關鍵分子、最佳參數(shù)及血管指標。

圖6. 血管化類器官的生物信號策略表。  

7. 血管化類器官在疾病建模中的應用示意圖，通過實例分析的方法，研究了其在多種疾病建模中的應用。結果表明，在糖尿病并發(fā)癥中模擬血管病變，神經(jīng)血管疾病中復制缺血表型，癌癥中研究腫瘤 - 血管相互作用，皮膚疾病中再現(xiàn)病理血管生成，為疾病機制研究提供了有效模型。

圖7. 血管化類器官在疾病建模中的應用示意圖。  

8. 血管化類器官在再生醫(yī)學和組織工程中的應用示意圖，通過案例展示的方法，研究了其在移植和組織工程中的應用。結果表明，腎臟類器官通過基因誘導內(nèi)皮 niche 實現(xiàn)血管化并與宿主循環(huán)吻合；心臟類器官經(jīng) 3D 打印構建血管網(wǎng)絡，移植后改善心功能；骨類器官結合 VEGF 負載外泌體促進血管和骨形成，各應用展現(xiàn)了良好的再生潛力。

圖8. 血管化類器官在再生醫(yī)學和組織工程中的應用示意圖。  

9. 生物材料工程的進展示意圖，通過分類說明的方法，研究了生物材料在血管化中的進展。結果表明，水凝膠支架包括天然、合成及 hybrid 類型，生物打印技術實現(xiàn)精準構建，生長因子梯度調(diào)控細胞行為，共培養(yǎng)和動態(tài)培養(yǎng)系統(tǒng)優(yōu)化微環(huán)境，各材料和技術推動血管化類器官發(fā)展。

圖9. 生物材料工程的進展示意圖。  

10. 人工智能指導的血管化策略優(yōu)化示意圖，通過闡述應用場景的方法，研究了人工智能在血管化中的作用。結果表明，AI 整合多組學數(shù)據(jù)和培養(yǎng)參數(shù)，預測最佳水凝膠硬度、VEGF 梯度等；優(yōu)化 3D 打印參數(shù)和微流控剪切應力，提升血管網(wǎng)絡成熟度和功能，為血管化策略提供了高效優(yōu)化工具。

圖10. 人工智能指導的血管化策略優(yōu)化示意圖。

研究結論
本研究聚焦于類器官血管化領域，系統(tǒng)綜述了其生物學機制、構建策略及 生物醫(yī)學應用。研究表明，血管化類器官在模擬組織特異性血管相互作用、疾病建模和藥物篩選等方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。體內(nèi)外血管化策略各有特點，新興的生物打印和基因編輯技術為提升血管化效率和功能整合提供了新思路。盡管當前在器官特異性內(nèi)皮異質(zhì)性、機械信號整合及規(guī)?；瘶嫿ǖ确矫嫒源嬖谔魬?zhàn)，但隨著生物材料工程和人工智能技術的發(fā)展，類器官血管化在再生醫(yī)學和精準治療中的應用前景廣闊，有望為人類疾病建模和治療策略開發(fā)提供關鍵支持。

文章來源：
https://doi.org/10.1002/adhm.202500301